Esta enfermedad en humanos y perros está causada por defectos en el gen RPGR y resulta una pérdida temprana, severa y progresiva de la visión. Es una de las degeneraciones retinianas genéticas más comunes en hombres.
“Cada una de las características anormales que definen la enfermedad en perros fue corregida siguiendo el tratamiento,” dijo el autor líder William Beltran, doctor asistente de oftalmología en la Universidad de Medicina Veterinaria de Pensilvania.
“Estamos encantados,” dijo el autor principal Gustavo Aguirre, doctor de medicina genética y oftalmología en la Universidad Veterinaria de Pensilvania. “Las células tratadas son totalmente normales, y este efecto se logró al introducir la versión normal del gen humano en las células fotorreceptoras enfermas.”
“Cada una de las características anormales que definen la enfermedad en perros fue corregida siguiendo el tratamiento,” dijo el autor líder William Beltran, doctor asistente de oftalmología en la Universidad de Medicina Veterinaria de Pensilvania.
“Estamos encantados,” dijo el autor principal Gustavo Aguirre, doctor de medicina genética y oftalmología en la Universidad Veterinaria de Pensilvania. “Las células tratadas son totalmente normales, y este efecto se logró al introducir la versión normal del gen humano en las células fotorreceptoras enfermas.”
Las similitudes entre humanos y perros, en términos tanto de la anatomía del ojo, fisiología, características de la enfermedad y respuesta positiva a la terapia génica, aumentan la esperanza de un claro camino hacia las terapias humanas.
Beltran y Aguirre colaboraron con Artur Cideciyan y Samuel Jacobson en el Instituto de Visión Scheie, parte del Colegio de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Este logro es el resultado de más de 10 años de colaboración cercana entre los científicos de la Escuela de Veterinaria de la Universidad de Pensilvania y la de Medicina de la Universidad de Florida.
Además de otros de la Escuela Veterinaria de Pensilvania, de Scheie y de Florida, además contribuyeron a la investigación, investigadores de las universidades de Michigan y Massachusetts y el Instituto de Visión Nacional en los Institutos Nacionales de Salud.
El estudio será publicado en la revista “Proceedings of the National Academy of Sciences”.
La aproximación de terapia génica usada se vale de un vector viral –virus modificado genéticamente que no causa la enfermedad y que es incapaz de dividirse- para entregar el gen terapéutico RPGR específicamente a los conos y bastones enfermos. En ausencia de tratamiento, estas células funcionan de forma incorrecta y mueren progresivamente.
El equipo de investigación aplicó previamente con éxito una aproximación similar con otros dos desórdenes hereditarios de visión que se dan tanto en humanos como en perros: Amaurosis Congénita de Leber y Acromatopsia. El presente estudio fue más desafiante ya que fue necesario concentrarse en los dos tipos principales de células fotorreceptoras.
A pesar de que el mecanismo exacto de la enfermedad RPGR en la forma de XLRP es todavía desconocido, los investigadores fueron capaces de tratar con éxito a perros con dos mutaciones diferentes del RPGR. Las mutaciones trastocan a los fotorreceptores de diferentes formas, pero ambas son causa de que éstos se conviertan en inútiles para la visión. Mientras que esta forma de ceguera es rara en perros, es común en humanos. Los pacientes con retinosis pigmentaria ligada al X (XLRP) normalmente comienzan a perder visión nocturna de niños y se convierten en ciegos totales a una edad media.
Ésta es la primera prueba de que esta condición se puede tratar en modelos animales; una única inyección subretiniana administrada a perros enfermos dio lugar a la recuperación funcional y estructural. La recuperación de los perros fue evaluada usando una variedad de métodos que se usan clínicamente en pacientes, tales como la electroretinografía y la tomografía de coherencia óptica.
Los investigadores sientes que los resultados son prometedores y relevantes para la traslación a la clínica.
“Estamos interviniendo para tratar las dos clases de células fotorreceptoras, bastones y conos, y esto nunca se había hecho antes en un modelo animal grande,” dice Beltran. “Y no sólo podemos prevenir el comienzo de la enfermedad sino también restaurar a la normalidad las células fotorreceptoras restantes una vez que la enfermedad esté en curso.”
Mientras que la capacidad de reparar los conos y los bastones era de por sí un objetivo primordial, el equipo de investigación fue más allá, mostrando que su tratamiento también reparaba las conexiones de los fotorreceptores a otras neuronas retinianas que enviaban señales visuales al cerebro, otra primicia.
“Esto no sólo permite la esperanza de revertir la XLRP sino también potencialmente cualquier forma de degeneración de fotorreceptores,” dice Aguirre. “Una característica común de estas enfermedades que ha sido considerada irreversible es la de las conexiones alteradas en el interior de la retina.
“El estudio requiere una combinación de herramientas genéticas y técnicas quirúrgicas para asegurar que la terapia alcance solamente a las células enfermas. El vector viral tuvo que ser inyectado en el espacio subretiniano para estar muy cerca de los fotorreceptores. De la misma manera, es necesario en última instancia colocar la terapia en el lugar adecuado de la retina,” dijo Aguirre.
“En la enfermedad humana, será absolutamente necesario para el éxito de la terapia en la clínica la caracterización cuidadosa de las áreas de la retina que necesitan ser tratadas,” dice Cideciyan.
El aspecto genético del vector viral usado en este estudio implicaba una doble garantía. El primer rasgo de seguridad fue el uso de un vector viral que es conocido por dirigirse predominantemente tanto a los bastones como a los conos pero no a otras células. La segunda garantía implicó el adjuntar el gen sano de RPGR a un “promotor”, una pieza de código genético que “conectara” el gen sólo si el virus penetrara la célula correcta.
La selección del promoter correcto fue crítica; los investigadores líderes en la Universidad de Florida, William W. Hauswirth y Alfred S. Lewin , tuvieron que encontrar uno que sólo se activara en bastones y conos. De esta forma, incluso si el virus llegara a una célula no fotorreceptora, esa célula no activaría el gen RPGR.
El hecho de que tanto el promotor como el gen RPGR que activa vengan de humanos es una señal muy fuerte de que el tratamiento podría ser trasladado a pacientes.
“A pesar de que todavía hay mucho trabajo a hacer para evaluar la eficiencia a largo plazo y la seguridad con esta aproximación, existe esperanza de que este vector y el conocimiento pudieran ser usados en algunos años para tratar a bastantes pacientes que pierden su vista debido a la XLRP,” dijo Jacobson.
Beltran y Aguirre colaboraron con Artur Cideciyan y Samuel Jacobson en el Instituto de Visión Scheie, parte del Colegio de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Este logro es el resultado de más de 10 años de colaboración cercana entre los científicos de la Escuela de Veterinaria de la Universidad de Pensilvania y la de Medicina de la Universidad de Florida.
Además de otros de la Escuela Veterinaria de Pensilvania, de Scheie y de Florida, además contribuyeron a la investigación, investigadores de las universidades de Michigan y Massachusetts y el Instituto de Visión Nacional en los Institutos Nacionales de Salud.
El estudio será publicado en la revista “Proceedings of the National Academy of Sciences”.
La aproximación de terapia génica usada se vale de un vector viral –virus modificado genéticamente que no causa la enfermedad y que es incapaz de dividirse- para entregar el gen terapéutico RPGR específicamente a los conos y bastones enfermos. En ausencia de tratamiento, estas células funcionan de forma incorrecta y mueren progresivamente.
El equipo de investigación aplicó previamente con éxito una aproximación similar con otros dos desórdenes hereditarios de visión que se dan tanto en humanos como en perros: Amaurosis Congénita de Leber y Acromatopsia. El presente estudio fue más desafiante ya que fue necesario concentrarse en los dos tipos principales de células fotorreceptoras.
A pesar de que el mecanismo exacto de la enfermedad RPGR en la forma de XLRP es todavía desconocido, los investigadores fueron capaces de tratar con éxito a perros con dos mutaciones diferentes del RPGR. Las mutaciones trastocan a los fotorreceptores de diferentes formas, pero ambas son causa de que éstos se conviertan en inútiles para la visión. Mientras que esta forma de ceguera es rara en perros, es común en humanos. Los pacientes con retinosis pigmentaria ligada al X (XLRP) normalmente comienzan a perder visión nocturna de niños y se convierten en ciegos totales a una edad media.
Ésta es la primera prueba de que esta condición se puede tratar en modelos animales; una única inyección subretiniana administrada a perros enfermos dio lugar a la recuperación funcional y estructural. La recuperación de los perros fue evaluada usando una variedad de métodos que se usan clínicamente en pacientes, tales como la electroretinografía y la tomografía de coherencia óptica.
Los investigadores sientes que los resultados son prometedores y relevantes para la traslación a la clínica.
“Estamos interviniendo para tratar las dos clases de células fotorreceptoras, bastones y conos, y esto nunca se había hecho antes en un modelo animal grande,” dice Beltran. “Y no sólo podemos prevenir el comienzo de la enfermedad sino también restaurar a la normalidad las células fotorreceptoras restantes una vez que la enfermedad esté en curso.”
Mientras que la capacidad de reparar los conos y los bastones era de por sí un objetivo primordial, el equipo de investigación fue más allá, mostrando que su tratamiento también reparaba las conexiones de los fotorreceptores a otras neuronas retinianas que enviaban señales visuales al cerebro, otra primicia.
“Esto no sólo permite la esperanza de revertir la XLRP sino también potencialmente cualquier forma de degeneración de fotorreceptores,” dice Aguirre. “Una característica común de estas enfermedades que ha sido considerada irreversible es la de las conexiones alteradas en el interior de la retina.
“El estudio requiere una combinación de herramientas genéticas y técnicas quirúrgicas para asegurar que la terapia alcance solamente a las células enfermas. El vector viral tuvo que ser inyectado en el espacio subretiniano para estar muy cerca de los fotorreceptores. De la misma manera, es necesario en última instancia colocar la terapia en el lugar adecuado de la retina,” dijo Aguirre.
“En la enfermedad humana, será absolutamente necesario para el éxito de la terapia en la clínica la caracterización cuidadosa de las áreas de la retina que necesitan ser tratadas,” dice Cideciyan.
El aspecto genético del vector viral usado en este estudio implicaba una doble garantía. El primer rasgo de seguridad fue el uso de un vector viral que es conocido por dirigirse predominantemente tanto a los bastones como a los conos pero no a otras células. La segunda garantía implicó el adjuntar el gen sano de RPGR a un “promotor”, una pieza de código genético que “conectara” el gen sólo si el virus penetrara la célula correcta.
La selección del promoter correcto fue crítica; los investigadores líderes en la Universidad de Florida, William W. Hauswirth y Alfred S. Lewin , tuvieron que encontrar uno que sólo se activara en bastones y conos. De esta forma, incluso si el virus llegara a una célula no fotorreceptora, esa célula no activaría el gen RPGR.
El hecho de que tanto el promotor como el gen RPGR que activa vengan de humanos es una señal muy fuerte de que el tratamiento podría ser trasladado a pacientes.
“A pesar de que todavía hay mucho trabajo a hacer para evaluar la eficiencia a largo plazo y la seguridad con esta aproximación, existe esperanza de que este vector y el conocimiento pudieran ser usados en algunos años para tratar a bastantes pacientes que pierden su vista debido a la XLRP,” dijo Jacobson.
publicado el viernes, 27 de enero 2012 a las 11
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